INTRODUCCION:

El objetivo del tratamiento de la Hipertensión Arterial es prolongar la vida del paciente a través del descenso de la presión arterial pues los individuos que viven  con presión arterial elevada presentan, con mayor frecuencia, muerte precoz por accidente vascular cerebral, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal. 

El tratamiento antihipertensivo utilizado en estudios clásicos con diuréticos y betabloqueantes han demostrado que reducen la morbimortalidad respecto a placebo (1), lo que sienta la base ética de la necesidad de tratar a los pacientes hipertensos, si bien, el beneficio del tratamiento depende de que la reducción de la presión arterial se mantenga durante largos periodos de tiempo, lo que supone utilizar fármacos eficaces y bien tolerados que garanticen el cumplimiento de la prescripción.

Con el grupo terapéutico de los calcioantagonistas se crearon serias dudas respecto a su eficacia tras los estudios restrospectivos de  Psaty y Pahor (2,3) que postularon un empeoramiento de la morbimortalidad cardiovascular con estos fármacos por un supuesto incremento de la incidencia de infarto agudo de miocardio en hipertensos tratados con calcioantagonistas de vida media corta y a dosis elevadas respecto a los tratados con diuréticos y betabloqueantes. Sin embargo, los importantes defectos metodológicos de ambos estudios (no aleatorizados ni controlados) ponían en tela de juicio la rotundidad de tales conclusiones.

Al año siguiente comenzaron a aparecer Ensayos Clínicos Controlados con calcioantagonistas diversos  de vida media larga que intentaban confirmar o desmentir estas conclusiones. Un grupo de estos Ensayos Clínicos estudiaron los calcioantagonistas contra placebo (4,5,6,7) y otros los compararon con antihipertensivos clásicos (8,9,10).

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El Estudio Stone (4), estudio a simple ciego, con 1632 pacientes de 60-79 años seguidos durante 2,5 años comparando Nifedipino retard y placebo, demostró que el tratamiento con Nifedipino retard reduce la incidencia de Accidente Vascular Cerebral (RR= 0,43), complicaciones cardiovasculares (RR= 0,40) y mortalidad cardiovascular (RR=0,74).

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El Estudio Syst-Eur (5) realizado a doble ciego, controlado con placebo en pacientes de mas de 60 años con Hipertensión Sistólica Aislada, estudiaba Nitrendipino  (10-40 mg/dia) con la posible adición de Enalapril (5-20 mg/dia) e Hidroclorotiazida (12,5-25 mg/dia) en caso necesario, frente a placebo, en 941 individuos durante 18 meses de seguimiento; el grupo de tratamiento activo (485) y el grupo placebo (456) tenían similares características  de randomización ( TA 176/85 y 73 años de edad).Demostró que el tratamiento basado en Nitrendipino en pacientes ancianos, con Hipertensión Sistólica Aislada reduce un 42%  la mortalidad por Accidente Vascular Cerebral.

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El Estudio Syst-China, (6) se realizó a doble ciego controlado con placebo, se asignaron 1215 pacientes con Nitrendipino (10-40 mg/dia), añadiendo Captopril  (12,5-50 mg/dia) o Hidroclorotiazida  (12,5 –25 mg/dia) o ambos y 1141 con placebo.

Demuestra que  el tratamiento con Nitrendipino produce los siguientes efectos, todos ellos con significación estadística: reduce un 39% la mortalidad por cualquier causa, reduce un 58% la mortalidad por Accidente Vascular Cerebral, reduce  un 39 %  la mortalidad cardiovascular total. Por 1000 pacientes tratados en 5 años se previenen  39 AVC, 59 eventos cardiovasculares mayores y 55 muertes por cualquier causa.

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El Estudio HOT (7), randomizado, doble ciego, con 18790 pacientes de edades entre 50 y 80 años, (media 61,5 años) con HTA y Hipertensión Diastólica  entre  100-115 mmHg se randomizaron para alcanzar determinados objetivos en la tensión arterial diastólica: 6264 como objetivo < o = 90 mmHg, 6264 como objetivo < o = 85 mmHg y 6262 como objetivo < o = 80 mmHg durante 3,8 años de seguimiento. Felodipino como fármaco base, solo  y en terapia combinada, de forma que, al final del estudio, un 78% de los pacientes tomaban Felodipino como tratamiento basal, el 41% tomaban IECA, el 28% tomaban además betabloqueantes y el 22 % tomaban diuréticos y con control de la Tensión Diastólica en 91% de los pacientes.  

Además 9399 pacientes  eran randomizados, asignádoles 75 mg/dia de AAS y 9391 eran asignados a placebo.

La menor incidencia  de Eventos Cardiovasculares mayores se consiguió con una tensión arterial de 82.6 mmHg y el menor riesgo de mortalidad cardiovascular ocurrió con tensión diastólica de 86.5 mmHg. La disminución adicional de la presión arterial por debajo de estos valores fue segura.

La tendencia para todos los IAM  a ser inferior, un 28%,  en el grupo de menor TA objetivo (< o = 80 mmHg) tuvo significación estadística (p=0,05).

 En diabéticos había una reducción del 51%  en los acontecimientos cardiovasculares mayores en el grupo del objetivo TAD <o = 80 mmHg comparado con el grupo TAD <

o = 90 mmHg (p= 0,005). Para todos los IAM  se identificó una disminución del riesgo del 50%, aunque no fue significativo (p=0,11). La  mortalidad cardiovascular se disminuyó significativamente en el grupo objetivo  TAD < o = 80 mm Hg (p=0,016).

AAS reduce los Eventos Cardiovasculares mayores un 15% (p= 0,03) y el Infarto Agudo de Miocardio un 36% ( p= 0,002) sin efectos significativos sobre el AVC. Hubo  7 hemorragias mortales en el grupo de AAS por 8 en el grupo placebo y 129 contra 70 hemorragias no mortales,  respectivamente, en los dos grupos.

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El Estudio STOP-2 (8), fue un ensayo clínico randomizado prospectivo con 6614 pacientes de 70-84 años con cifras de tensión arterial de < o = 180 mmHg de sistólica y > 0 = 105 mmHg de diastólica. Se randomizaron asignándoles tratamiento convencional (atenolol 50 mg, metoprolol 100 mg, pindolol 5 mg o HCTZ 25 mg + amiloride 2,5 mg) o ( enalapril 10 mg o lisinopril 10 mg o felodipino 2,5 mg o isradipino 2-5 mg) con análisis de intención de tratar.  Se valoran AVC fatal, IAM fatal y otros Eventos Cardiovasculares fatales. Tanto en un grupo como en otro ocurrieron 19,8 eventos por 1000 pacientes-año con RR= 0,99 con p= 0,89. La combinación de valorar como resultado final fatal y no fatal AVC, fatal y no fatal IAM y otros eventos mortales cardiovasculares tiene un RR de 0,96 y p= 0,49.

Es decir, tanto los antiguos como los modernos antihipertensivos tienen efecto similar en la prevención de la mortalidad cardiovascular o eventos cardiovasculares mayores.

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El Estudio INSIGHT (9), prospectivo, randomizado, doble ciego, con 6321 pacientes de 55-80 años con HTA > o = 150/95 o > o = 160 mmHg de TAS con 3 años de seguimiento. Se administraron 30 mg de Nifedipino GITS a 3157 pacientes ó 25 mg de Hidroclorotiazida + 2,5 mg de Amiloride  a 3164 pacientes. Se valoró como variable principal o resultado final muerte cardiovascular, IAM, Insuficiencia Cardíaca y AVC en análisis por intención de tratar. Se observaron menos efectos adversos graves( aquellos que ponían en peligro la vida del paciente, eran incapacitantes o requerían hospitalización) en el grupo de Nifedipino que en el de Co-amiloride, si bien hubo  una cantidada superior de abandonos prematuros debido a edemas periféricos en el grupo Nifedipino y hubo más trastornos metabólicos ( hipopotasemia, hiponatremia, hiperuricemia, hiperglucemia) en el grupo Co-amiloride. La conclusión fue que no se observaron diferencias entre los dos grupos de estudio en la mortalidad por todas las causas, los episodios no mortales de la variable principal ni los episodios combinados de las variables principal y secundaria, es decir,  que Nifedipino GITS y Co-amiloride fueron igualmente eficaces previniendo el total de complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares.

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El Estudio Nordil (10), prospectivo, abierto, aleatorizado, ciego, con 10.881 pacientes de 50-74 años, con TA Diastólica > o = 100mm Hg, se aleatorizaron 5.410 pacientes con diltiazem y 5.471 pacientes con diuréticos o betabloqueantes durante 4,5 años.

La variable de valoración principal  fue AVC fatal y no fatal, IAM y otras muertes cardiovasculares. Análisis por intención de tratar. Compara diltiazem con diuréticos, betabloqueantes o ambos. En ambos grupos se redujo la TA sistólica  de forma significativa (p= 0,001). Similares eventos de la variable principal ( 16,6 frente a 16,2 eventos por 1000 pacientes año RR= 1,00 (IC 95% 0,87-1,15)  p= 0,97). AVC mortales y no mortales  ( 6,4 frente a 7,9 eventos por 1000  pacientes-año,  0,80  ( 0,65-0,99)  p= 0,04); IAM  mortales y no mortales (7,4 frente a 6,3 eventos por 1000 pacientes-año; 1,16 ( 0,94-1,44) p= 0,17). Por lo cual, el diltiazem fue igual de eficaz que un tratamiento basado en diuréticos, betabloqueantes o ambos en la prevención de Accidente cerebrovascular fatal y no fatal, Infarto Agudo de Miocardio fatal y no fatal y otras muertes cardiovasculares.

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CONCLUSION.

    Se podría concluir tras esta breve revisión de Ensayos Clínicos Controlados con Calcioantagonistas, que los más importante para disminuir la mortalidad por cualquier causa cardio o cerebrovascular es disminuir las cifras de presión arterial, tanto la sistólica como diastólica, y que los calcioantagonistas se pueden utilizar con la misma efectividad como ya demostraron los diuréticos y betabloqueantes.

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BIBLIOGRAFIA.

1.                    Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P et al. Blood pressure , stroke and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-833.

2.                    Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, Siscovick DS et al. The risk of miocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995;  274: 620-625.

3.                    Pahor  M, Guralnik JM, Corti MC, Foley DJ et al. Long.term survival and use of antihypertensive medications in older persons. J AM  Geriatr Soc 1995; 43: 1191-1197.

4.                    Gong L, Zhan W, Zhu Y, Zhu J et al. Shangai trial of nifedipine in the elderly (STONE). J Hypertens 1996, 14: 1237-1245.

5.                    Staessen JA,, Bert P, Bulpitt C, De Cort P, Fagard R et al. Nitrendipine in older patients with isolated systolic hypertension: second progress report on the SYST-EUR trial. J Hum Hypertens 1993; 7: 265-271.

6.                    Liu L, Wang JG; Gong L, Liu G, Staessen JA. Comparison of active treatment and placebo in old chinese patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in China (SYST- CHINA) Collaborative Group. J Hypertens 1998; 16: 1823-1829.

7.                    Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Daholf B et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351: 1755-1762.

8.                     Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, Dahlof B et al. Randomised trial of old and new antihypertensive in elderly patients: cardiovascular nortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study (STOP-2). Lancet 1999; 354: 1751-1756.

9.                    Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long acting calcium-channel blocker or diuretic in the international Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-372.

10.                 Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE et al. Ensayo aleatorizado de los efectos de los calcioantagonistas en comparación con los diureticos y betabloqueantes en al morbilidad y mortalidad cardiovasculares en la hipertensión: el estudio Nordic Diltiazem (NORDIL). Lancet 2000; 356: 359-365.

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Ensayos Clínicos en INSUFICIENCIA CARDIACA

Se recogen los más relevantes Ensayos Clínicos realizados en pacientes con Insuficiencia Cardiaca, en los que el objetivo principal del estudio era la mortalidad total o la mortalidad cardiovascular, con una calidad de evidencia A, es decir, estudios en los que existe una adecuada evidencia científica para recomendar o desaconsejar su adopción en la práctica clínica, y Ensayos Clínicos con niveles de evidencia I, II y III, es decir, Metanalisis de ensayos clínicos controlados y aleatorizados, Ensayos Clínicos controlados y aleatorizados de muestra amplia y Ensayos Clínicos controlados y aleatorizados de muestra reducida.

• ENSAYOS CLINICOS REALIZADOS CON INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE LA ANGIOTENSINA.

• ENSAYOS CLINICOS REALIZADOS CON ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR T1 DE LA ANGIOTENSINA

• ENSAYOS CLÍNICOS REALIZADOS CON BETABLOQUEANTES

• ENSAYOS CLINICOS REALIZADOS CON BLOQUEADORES DE LOS CANALES DEL CALCIO

• ENSAYOS CLINICOS REALIZADOS CON DIURETICOS.

   

   

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ENSAYOS CLINICOS REALIZADOS CON INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE LA ANGIOTENSINA.

El tratamiento con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), reduce la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca de ligera a grave (nivel I) y mejora el pronóstico de aquellos que están en las fases iniciales de la enfermedad (nivel II). Asimismo reduce la mortalidad de los pacientes con infarto de miocardio reciente y disfunción ventricular o insuficiencia cardiaca sintomática (nivel

I). Reducen el tiempo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (nivel I) y mejora los síntomas y la clase funcional en las distintas fases de la enfermedad (nivel II).

Mejoran la fracción de eyección y la tolerancia al ejercicio (nivel III).

 La eficacia de dosis altas es superior a la de dosis bajas ( nivel II). La frecuencia de efectos adversos es superior a la observada con placebo, siendo la hipotensión arterial, la fatiga, la tos y la azotemia los efectos indeseables más frecuentes.

Los fármacos que han demostrado reducir la mortalidad son enalapril, captopril, quinapril, trandolapril y lisinopril.

Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure.  Results of the Cooperarive North Sandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). TheConsensus Trial Study Group.

N Engl J Med 1987; 316 (23): 1429-35.

Estudio para valorar el efecto del enalapril en la mortalidad de pacientes con Insuficiencia Cardiaca Crónica severa.

Diseño. Ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo.

253 pacientes seguidos durante 20 meses ( media 188 dias), en clase funcional IV de la NYHA a los que se le añadía enalapril a su tratamiento convencional a dosis que oscilaban, según la tolerancia, entre 2,5mg y 40 mg.

Objetivo. Objetivo primario la mortalidad total. Objetivo secundario, la mortalidad súbita de causa cardiaca.

Resultados. A los 6 meses hubo una reducción de la mortalidad total del 40% p< 0,002. Al año la reducción de la mortalidad era del 31% p= 0,001. Al final del estudio la reducción de la mortalidad era del 27% p= 0,003. No hubo diferencia significativa en la muerte súbita respecto a placebo.

Conclusión. La adición de enalapril  a la terapia convencional de pacientes con fallo cardiaco severo reduce la mortalidad, mejora la clase funcional y reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo.

Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular eyection fractions and congestive Heart failure. The  SOLV Investiga-tors.  N Engl J Med 1991; 325(5): 293-302.

Estudio para valorar el efecto del enalapril en la mortalidad y hospitalización de pacientes con Insuficiencia Cardiaca Crónica.

Diseño. Ensayo clínico randomizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo. 2569 pacientes con insuficiencia cardiaca en fase II-III de la NYHA seguidos durante 3 años y medio, con fracción de eyección < 35% a los que se le añadía a su tratamiento convencional enalapril en dosis  de 2,5 mg a 20 mg según la tolerancia.

Objetivo. Objetivo primario, mortalidad total. Objetivos secundarios, mortalidad por fallo cardiaco por progresión de la insuficiencia cardiaca y combinado de muerte y hospitalización por progresión de la insuficiencia cardiaca.

Resultados. Reducción de mortalidad por todas las cusas 16% (IC 95% 8-26%,p=0,0036.Reducción de muerte por fallo cardiaco 22% , (IC 95% 6-35%). Reducción muerte y hospitalización 26%, (IC 95%  18-34%) p< 0,0001.

Conclusión. La adición de enalapril al tratamiento convencional reduce la mortalidad y las hospitalizaciones por fallo cardiaco en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica sintomática.

Effect of enalapril on mortality and the developement of Herat failure in asymtotomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. The SOLV investigators.  N Engl J Med 1992; 327:685-91.

Estudio para valorar el efecto de enalapril en pacientes con insuficiencia cardiaca asintomática y que no recibían tratamiento para ello.

Diseño. Ensayo clínico randomizado, doble ciego, multicentrico, controlado con placebo.  4228 pacientes con fracción de eyección = o < 35 en fase I de NYHA, seguidos durante 3 años, con dosis de 2,5 mg a 20 mg dia según la tolerancia.

Objetivo. Objetivo primario, mortalidad total y mortalidad por causas cardiovasculares. Otros objetivos, desarrollo y progresión de la insuficiencia cardiaca y hospitalización por fallo cardiaco.

Resultados. Reducción del riesgo por mortalidad de cualquier causa de 8% (IC95% -8-21%) p=0,30. Reducción del 12% por muerte cardiovascular (IC 95%  -3-26%) p=0,12.

Reducción de muerte y progresión del fallo cardiaco del  29%  (IC 95%    21-36%) p<0,001. Reducción muerte y hospitalización por fallo cardiaco del 20% (IC 95%  9-30%) p<0,001.

Conclusión. Enalapril reduce significativamente la mortalidad y hospitalización por fallo cardiaco en pacientes con insuficiencia cardiaca asintomática.

Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction alter myocardial infarction. Results of the survival and ventricular enlargement trial. The SAVE Investigators.  N Engl J Med 1992; 327(10): 669-77.

Estudio para valorar el efecto del captopril en la morbimortalidad de pacientes con disfunción ventricular izquierda después de un infarto de miocardio.

Diseño. Ensayo clínico randomizado, doble ciego, multicentrico, controlado con placebo. 2231 pacientes con fracción de eyección < 40%, clase funcional I de NYHA seguidos durante 3 años y medio.

Objetivo. Objetivo primario, mortalidad por todas las causas. Otros objetivos, mortalidad cardiovascular, desarrollo de fallo cardiaco severo, hospitalización por fallo cardiaco o reinfarto.

Resultados. Reducción  de la mortalidad total del 19% (IC 95% 3-32%) p=0.019. Reducción de la mortalidad por causas cardiovasculares del 21% (IC 95% 55-35%) p=0,014.Reducción del desarrollo de insuficiencia cardiaca severa del 37% (IC95% 20-50%) p<0,001. Reducción de la hospitalización por fallo cardiaco del 22%(IC 95%  4-37%) p=0,019. Reducción del riesgo de reinfarto del 25%(IC 95% 5-40%) p= 0,015.

Conclusión. En pacientes con disfunción ventricular asintomática  tras un infarto de miocardio, la administración prolongada de captopril se asocia con una mejora de la supervivencia y reducción de la morbimortalidad debida a eventos cardiovasculares mayores.

Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure.  The

Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators.  Lancet 1993; 342(8875):821-8.

Estudio para valorar el  efecto del ramipril en la morbimortalidad de los supervivientes de un infarto de miocardio con clínica de insuficiencia cardiaca.

Diseño. Ensayo clínico randomizado, doble ciego, multicentrico, controlado con placebo, con análisis por intención de tratar. 2006 pacientes en clase IV de NYHA tras padecer IAM,  con tratamiento convencional con AAS y betabloquentes, se añade ramipril en el 2º al 9º día del evento coronario seguidos durante 15 meses.

Objetivo. Objetivo primario, mortalidad por todas las causas. Secundario, mortalidad cardiovascular, progresión a insuficiencia cardiaca severa, IAM o Ictus.

Resultados. Reduce el riesgo de mortalidad por todas las causas en un 27%(IC 95% 11-40%) p= 0.002. Reduce en 19%(IC 95%  5-31%) p=0,008 el riesgo de muerte cardiovascular, insuficiencia cardiaca severa, infarto de miocardio o ictus.

Conclusión. La administración de ramipril a pacientes con fallo cardiaco entre el segundo y noveno día de un infarto agudo de miocardio produce una significativa reducción de la mortalidad por todas las causas.

Overview of randomized trials of angiotensin converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with Herat failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. Garg R, Yusuf S. JAMA 1995; 273(18):1450-6.

Diseño.   Se obtuvieron datos de todos los estudios completos, publicados o no, randomizados y controlados con placebo de IECAs que tenían al menos 8 semanas de duración y  habían determinado como objetivo la mortalidad total por intención de tratar, sin reparar en el tamaño de la muestra. Estos datos estaban basados en estudios con enalapril, captopril, ramipril, quinapril y lisinopril.

Objetivo. Evaluar el efecto de los IECAs en la mortalidad y morbilidad de pacientes con insuficiencia cardiaca  congestiva sintomatica.

Resultados. Reducción estadísticamente significativa en mortalidad total OR 0,77   (IC 95% 0,67-0,88) p<0.001. Reducción en la combinación de mortalidad o hospitalización por fallo cardiaco,  OR 0,65(IC 95% 0,57-0,74) p<0.001. La reducción de la mortalidad era debida a las pocas muertes por fallo cardiaco progresivo  OR 0,69(IC 95%  0,58-0,83), a la reducción  de muerte súbita o arritmias mortales  OR 0,91(IC  95%  0,73-1,12) y a la reducción de IAM fatal  OR 0,82 (IC 95%  0,60-1,11). Los pacientes con menor fracción de eyección obtenían los mayores beneficios. Lo mayores beneficios se observaban en los primeros tres meses, pero se mantenían durante todo el tiempo de tratamiento.

Conclusión. La mortalidad total y la hospitalización por insuficiencia cardiaca eran significativamente reducidas por los IECA, con efectos constantes y mantenidos en un amplio grupo de pacientes.

A clinical trial of the angiotensin converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group.   Kober L, Torp-Pedersen C, Carlsen JE, Bagger H et al. N Engl J Med 1995; 333(25):1670-6.

Estudio para valorar la eficacia y seguridad del trandolapril sobre la supervivencia en pacientes con disfunción ventricular izquierda después de un infarto agudo de miocardio.

Diseño. Ensayo clínico randomizado, doble ciego, multicentrico, controlado con placebo, con analisis por intención de tratar. 1749 pacientes, con fracción de eyección menor o igual al 35% a los que se les añade trandolapril entre el 2º y 6º dia después de sufrir un infarto de miocardio, seguidos durante 4 años. La edad media era de 67 años, 72% varones.

Objetivos.  Objetivo primario mortalidad por cualquier causa. Secundarios mortalidad cardiovascular, muerte súbita y progresión a insuficiencia cardiaca severa.

Resultados. Reducción del riesgo de mortalidad total 22%  (IC95%   0,67-0,91) p=0,001. Reducción del riesgo de muerte de origen cardiovascular 25% IC 95%  0,63-0,89) p=0,001. Reducción del riesgo de muerte súbita 24%(IC 95% 0,59-0,68) p=0,03. Reducción de la progresión a insuficiencia cardiaca severa 29% (IC 95%  0,56-0,89) p=0,003. El riesgo de IAM recurrente fatal/no fatal no era reducido significativamente.

Conclusión.  El tratamiento con trandolapril en pacientes con disfunción ventricular administrado precozmente tras un infarto agudo de miocardio reduce significativamente el riesgo de mortalidad total, mortalidad cardiovascular, muerte súbita y desarrollo de insuficiencia cardiaca severa.

Comparative effects of low and high doses of the angiotensin converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group.  Packer M, Poole-Wilson PA, Armstrong PW, Cleland JG et al.  Circulation  1999; 100(23):2312-8.

Estudio para valorar si bajas dosis o altas dosis del IECA lisinopril tiene similares beneficios en la insuficiencia cardiaca crónica.

Diseño. Ensayo clínico randomizado, doble ciego,  controlado con placebo. 3164 pacientes con insuficiencia cardiaca en clase funcional II-IV de NYHA, con FE<30%, a los que se le aplicaban bajas dosis, 2,5-5 mg/dia, o altas dosis, 32,5-35 mg/dia de lisinopril, seguidos durante 5 años y 8 meses.

Objetivo. Objetivo primario, muerte por todas las causas. Objetivo secundario muerte cardiovascular, hospitalización por fallo cardiaco, combinado de muerte por todas las causas y hospitalización por causa cardiovascular y combinado de mortalidad cardiovascular y hospitalización de causa cardiovascular.

Resultados. Comparando el grupo de dosis altas con el de dosis bajas, hay una reducción del riesgo del 8% en la mortalidad total p=0,128 y del 10% del riesgo en muerte cardiovascular p=0,073, diferencias no estadísticamente significativas. Se comprobó una reducción del riesgo del 13% en hospitalización por cualquier razón p=0,024, del 16% de disminución del riesgo de hospitalización por causa cardiovascular p=0,05 y 24% de reducción del riesgo de hospitalización por fallo cardiaco p=0,002.

Conclusión. Altas dosis de lisinopril reduce el riesgo de muerte y hospitalización en pacientes con insuficiencia cardiaca más que bajas dosis.

Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with Herat failure or left ventricular disfunction: a systematyc overview of data from individual patients.  Flather MD, Yusuf Y, Kober L, Pfeffer M et al. Lancet 2000; 355:1575-81.

Metaanalisis de cinco amplios estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo que evalúan la eficacia clínica de los IECA añadidos al tratamiento rutinario del infaro agudo de miocardio o la insuficiencia cardiaca.

Diseño. Ensayos en los que se incluyeron al menos 1000 pacientes, y que habían recibido IECAs entra el 4º dia y el primer mes tras haber sufrido un IAM.

Objetivo. Valorar la eficacia del tratamiento con IECA a largo plazo en términos de reducción de la morbimortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Resultados. Los IECAs reducen la mortalidad total en 26%  (IC 95%, 0,66-0,83) p<0,0001. Reduce el riesgo de hospitalización en 33% (IC 95% 0,61-0,74), 26% (IC 95% 0,69-0,80) en la combinación de muerte o reingreso por fallo cardiaco y 21% la reducción del riesgo de IAM (IC 95% 0,70-0,89). Reducción del riesgo de ictus del 34% (IC 95%  0,67-1,1). Los pacientes con una fracción de eyección más baja mostraban una mayor reducción de la mortalidad y morbilidad.

Conclusión. La utilización de IECAs en pacientes con insuficiencia cardiacao disfunción ventricular asintomática, con o sin IAM reciente, reduce la tasa de mortalidad, de nuevos IAM así como de reingreso por fallo cardiaco.

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ENSAYOS CLINICOS REALIZADOS CON ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR T1 DE LA ANGIOTENSINA.

Effect of losartan compared with captopril in patients with symptomatic Herat failure:randomised trial. The Losartan Heart Failure Study ELITEII.  Pitt b, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA et al.  Lancet 2000; 355:1582-7.

Estudio para valorar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de losartan frente al captopril en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática.

Diseño. Ensayo clínico controlado, multicentrico,  randomizado, doble ciego de grupos paralelos. 3152 pacientes con disfunción sistólica en clase funcional II-III (90%) y IV (10%) de NYHA con FE<40% sin IAM previo y sin tratamiento previo con IECA o ARA II seguidos durante 2 años, 1574 con captopril a 50 mg/8h y 1578 con losartan a 50 mg/24h.

Objetivo. Objetivo primario mortalidad total. Objetivo secundario muerte súbita, hospitalización por cualquier causa, hospitalización por fallo cardiaco, muerte cardiovascular, IAM fatal y no fatal.

Resultados. No hay diferencia estadísticamente significativa en la mortalidad global media anual (11,7% vs 10,4%) RR 1,13 (IC 95%  0,95-1,35), con curvas de supervivencia superponibles entre losartan y captopril. No hay diferencia estadísticamente significativa en la muerte súbita o reanimación 9,0% vs 7,3% RR 1,25 (IC 95%  0,98-1,60), ni en la muerte por fallo cardiaco, IAM, ictus o hospitalizaciones.

Conclusión. Losartan no fue mas eficaz que captopril en mejorar la supervivencia en pacientes mayores de 60 años con insuficiencia cardiaca, aunque sí fue mejor tolerado.

A randomized trial of the angiotensin receptor blocker Valsartan in chronic Herat failure.  Cohn JN, Tognoni G . Valsartan Heart Failure Trial Investigators.  N Engl J Med 2001; 345(23):1667-75.

Estudio para evaluar la eficacia del tratamiento a largo plazo del valsartan, antagonista de los receptores T1 de la angiotensina II en la insuficiencia cardiaca.

Diseño. Ensayo clínico randomizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo. 5010 pacientes en clase funcional II (62%), III (36%) y IV (2%) de NYHA con FE<40%, se añade al tratamiento estándar de la insuficiencia cardiaca (IECA 93%, DIU 86%,DIG 67%, BB 36%), 160 mg /12h de valsartan frente a placebo.

Objetivo. Objetivo primario es la mortalidad por cualquier causa. Objetivos secundarios, se incluyen parada cardiaca con resucitación, hospitalización por fallo cardiaco, tratamiento inotrópico/vasodilatador i.v. al menos durante dos horas.

Resultados. No hay diferencia en la mortalidad total. En la morbimortalidad hay una reducción del riesgo del 13,3% con valsartan (IC 97,5% 0,77-0,97) p=0,009. Reducción del 27,5% en la hospitalización por fallo cardiaco, p<0,001. Se produjo una mejora en la clase funcional y la fracción de eyección en el 22,9% de los pacientes, p<0,01. El beneficio del valsartan sobre la morbimortalidad fue especialmente importante en los pacientes que no tomaban betabloqueantes (30,8% frente a 37% p<0,001) y en aquellos que no recibían IECA (24,9% frente a 42,5% p<0,001).

Conclusión. Valsartan reduce significativamente la morbimortalidad cardiaca, la hospitalización por insuficiencia cardiaca, la clase funcional, la fracción de eyección y los signos y síntomas de la insuficiencia cardiaca.

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ENSAYOS CLINICOS REALIZADOS CON BETABLOQUEANTES.

El tratamiento con bloqueantes beta-adrenergicos reduce la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca de moderada a grave que estan siendo tratados con IECAs (nivel I). Reduce  la mortalidad de los pacientes con antecedentes de infarto agudo  de miocardio (nivel I).Reduce el número de hospitalizaciones por fallo cardiaco, mejora la clase funcional y la fracción de eyección (nivel I). Su tolerancia es similar a la del placebo (nivel II).

The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic Herat failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group.  Packer M, Bristow MR, Conh JN, Colucci WS et al. N Engl J Med 1996; 334(21):1349-55.

Estudio para valorar la eficacia y seguridad del carvedilol en la morbimortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca.

Diseño. Ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo. 109ª pacientes en clase funcional II-IV de NYHA con FE<35% seguidos durante 12 meses y seguían con tratamiento convencional (digoxina, diureticos, iecas).

Objetivo. Objetivo primario, mortalidad total u hospitalización por causa cardiovascular. Objetivo secundario, combinación de hospitalización o muerte por causa cardiovascular.

Resultados. El Comité Etico concluyó el estudio antes de finalizar. Carvedilol redujo el riesgo de muerte por cualquier causa en 65% (IC 95% 0,39-0,80) p<0,001. Redujo el riesgo de hospitalización por causas cardiovasculares en un 27%, p=0,036. Redujo en un 38% el riesgo de hospitalización o muerte cardiovascular, p<0,001.

Conclusión. Carvedilol reduce el riesgo de muerte y hospitalización por causa cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardiaca que seguían tratamiento convencional.

Effect of beta-blockade on mortality inpatients with Herat failure: a meta-analysis of randomized clinical trials.  Heidenreich PA, Lee TT, Massie BM.  J Am Coll Cardiol 1997; 30(1):27-34.

Evaluación sobre la evidencia del efecto del tratamiento con beta bloqueantes en la mortalidad de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica.

Diseño. Ensayos clínicos randomizados realizados con beta bloqueantes entre 1975 y 1997, en los que la variable principal era la mortalidad y el seguimiento era superior a tres meses.

Resultados. Se valoraron 17 estudios con un total de 3039 pacientes seguidos entre 3 meses y 2 años. Los beta bloqueantes reducían la mortalidad total OR 0,69  (IC 95% 0,54-0,88). La reducción de la mortalidad era similar en los pacientes con ICC de origen isquémico OR 0,69 (IC 95% 0,47-0,98) y no isquémico  OR 0,69  (IC 95% 0,47-0,99). El beneficio en la supervivencia era superior en los ensayos realizados con carvedilol OR 0,54 (IC 95% 0,36-0,81) que los realizados con otros beta bloqueantes OR 0,82 (IC 95% 0,60-1,12). NNT= 17 durante una media de 6 meses de tratamiento.

Conclusión. La evidencia acumulada sugiere que los beta bloqueantes disminuyen la mortalidad por todas las acusa en los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable.

The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II ( CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353(9146):9-13.

Estudio para valorar la eficacia y seguridad del betabloqueante cardioselectivo Bisoprolol en el descenso de la mortalidad en la insuficiencia cardiaca cronica estable.

Diseño. Ensayo clínico randomizado, doble ciego, multicentrico, controlado con placebo, con analisis por intención de tratar. 2647 pacientes en clase funcional III-

IV de NYHA, 80% varones de 18-80 años, con FE< o =35% seguidos durante 1 año y 3 meses con tratamiento convencional (diureticos, IECAs, con/sin digoxina), comenzando con 1,25 mg hasta llegar a 10 mg/dia.

Objetivo. Objetivo primario mortalidad por todas las causas. Secundario, muerte súbita, mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones por fallo cardiaco.

Resultados. Finalizado el estudio precozmente por un significativo beneficio en la mortalidad. Reducción de la mortalidad total en 34% (IC 95% 0,54-0,81) p<0,0001. Reducción de muerte súbita en el 44% (IC 95% 0,39-0,80) p=0,0011. Se observaron menos muertes cardiovasculares con bisoprolol, p<0,0049 y un inferior número de hospitalizaciones, p<0,0006.

El efecto del tratamiento era independiente de la severidad o causa de la insuficiencia cardiaca.

Conclusión. El tratamiento con bisoprolol es eficaz en la reducción de la mortalidad en la insuficiencia cardiaca crónica estable, no pudiendose extrapolar estos resultados a situación de inestabilidad.

Effect of metropolol CR/XL in chronic Herat failure:Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Herat Failure (MERIT-HF).  Lancet 1999; 353(9169):2001-7.

Estudio sobre la eficacia y seguridad del metoprolol en la dsminución de la mortalidad en pacientes con fracción de eyección reducida e insuficiencia cardiaca sintomática.

Diseño. Ensayo clínico randomizado, doble ciego, multicentrico, controlado con placebo, analizado por intención de tratar. 3991 pacientes en clase funcional II-III, y IV (3,5% de los sujetos) de NYHA con FE< o = 40%, 77% varones edad media 64 años, añadido al tratamiento convencional y seguidos durante 1 año, iniciando dosis de 12,5 mg/dia hasta alcanzar 200 mg/dia.

Objetivo. Objetivo primario mortalidad por todas las causas. Objetivo secundario, mortalidad cardiovascular, muerte súbita y muerte por progresión de la insuficiencia cardiaca.

Resultados. Finalizado el estudio precozmente por la significativa reducción de la mortalidad. Redujo la muerte por todas las causas en un 34% (IC 95% 0,53-0,81) p=0,00009. Reducción de la mortalidad cardiovascular en el 38%, de la muerte súbita en un 41% (IC 95% 0,45-0,78) p=0,0002. Reducción de la muerte por progresión de la insuficiencia cardiaca en el 49% (IC 95% 0,33-0,79) p=0,0023.

Conclusión.  El metoprolol una vez al día añadido al tratamiento estándar mejora la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica.

Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. The Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Trial (COPERNICUS).  Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA et al.  N Engl J Med 2001; 344:1651-8.

Estudio para valorar la eficacia y seguridad del carvedilol en la supervivencia de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica grave.

Diseño. Ensayo clínico randomizado, multicentrico, doble ciego, controlado con placebo. 2289 pacientes en clase funcional III-IV de NYHA, con disnea o fatiga en reposo o con mínimos esfuerzos, FE<25% que seguían tratamiento con diuréticos e IECAs seguidos durante 10 meses, iniciando a dosis de 3,125 mg dos veces al día aumentando cada dos semanas hasta 25 mg dos veces al día según la tolerancia.

Objetivo. Objetivo primario, mortalidad por todas las causas. Objetivo secundario, mortalidad total y hospitalización por fallo cardiaco, mortalidad total y hospitalización por enfermedad cardiovascular y mortalidad total y hospitalización por otros motivos.

Resultados. El estudio finalizó precozmente por una disminución importante en la mortalidad. Se redujo la mortalidad total en un 35% p=0,00013. Se produjo una reducción en la combinación de mortalidad total y hospitalización por fallo cardiaco

en el 24% (IC 95% 0,67-0,87) p=0,0004; reducción de la mortalidad total y hospitalización por enfermedad cardiovascular en un 27% (IC 95% 0,63-0,84) p=0,00002; reducción de la mortalidad total y hospitalización por otros motivos en un 31% (IC 95% 0,59-0,61) p=000004.

Conclusión. En pacientes con insuficiencia cardiaca crónica el tratamiento a largo plazo con carvedilol redujo el peligro de muerte o el riesgo combinado de muerte y hospitalización, la frecuencia y severidad de las hospitalizaciones, el riesgo de hospitalizaciones repetidas y la duración media de cada hospitalización, así como el riesgo de progresión de la insuficiencia cardiaca.

Beta-adrenergic blocking agents in Herat failure. Benefits of vasodilating and nonvasodilating agents according to patients characterisrics: a meta-anlysis of clinical trials. Bonet S, Agustí A, Arnau JM, Diógene E et al.   Arch Intern Med 2000; 160:621-3.

Metaanalisis para evaluar la eficacia de los bloquedores betaadrenérgicos en la reducción de la incidencia de mortalidad global, cardiovascular y muerte súbita en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Diseño. Se seleccionaron ensayos clínicos randomizados, doble ciego y controlados, evaluados por intención de tratar que valoraban la eficacia de los betabloqueantes (BB)en la disminución de la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Resultados. Reducción de la mortalidad total del 29% (IC  95% 0,63-0,80) en el grupo tratado con BB, NNT 17 durante 6 meses. Reducción de la mortalidad cardiovascular del 29% (IC 95% 0,59-0,86), NNT 21 durante 6 meses; este resultado era producido por la reducción de la mortalidad por insuficiencia cardiaca en un 34% y de muerte súbita en un 30%. La reducción de la mortalidad total fue mayor con los BB vasodilatadores (RR 0,55 IC 95% 0,38-0,78)respecto a los tratados con BB no vasodilatadores (RR 0,73 IC 95% 0,64-0,83), siendo especialmente significativa en la reducción de mortalidad por insuficiencia cardiaca sin enfermedad coronaria.

Conclusión. Los bloqueadores betaadrenérgicos reducen la mortalidad total y la mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardiaca a expensas de la mortalidad por fallo ventricular y por muerte súbita.

Beta-blockers in congestive Herat failure. A Bayesian meta-analysis.  Brophy JM, Joseph L, Rouleau JL.  Ann Intern Med 2001; 134:550-560.

Metaanalisis para valorar el efecto sobre la morbimortalidad del tratamiento con bloquedores beta en pacientes con insuficiencia cardiaca congestive en situación estable, añadido al tratamiento convencional.

Diseño. Se incluyen los ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo y no cruzados que valoraban la mortalidad; se excluyen los seguimientos menores de tres meses y los ingresados por infarto agudo de miocardio. Existe predominio de varones (78%), edad media de 62 años y tratamiento convencional para la insuficiencia cardiaca (diuréticos, IECAs y opcionalmente, digoxina). Clase funcional II-III y 5% clase IV. Dosis, bisoprolol 10 mg/dia, metoprolol 200mg/dia, carvedilol 25 mg/12h, aunque el efecto beneficioso se observa con dosis menores también.

Resultados. Se incluyen 22 ensayos clínicos con 10135 pacientes. Se observa una reducción de la mortalidad global del 35% (OR 0,65; IC 95% 0,53-0,80), siendo el beneficio tanto para la etiología isquémica como para la no isquémica. NNT 26 para la mortalidad y NNT 25 para las hospitalizaciones evitadas por cada 100 pacientes tratados en el primer año con bloqueadores beta.

Conclusión. El tratamiento con bloqueadores beta se asocia con una significativa reducción de la mortalidad y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica en situación estable.

Effect of carvedilol on outcome alter myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial.

Dargie HJ.  Lancet 2001; 357(9266):1385-90.

Estudio para evaluar la eficacia del carvedilol en la supervivencia tras un infarto agudo de miocardio en pacientes con disfunción del ventriculo izquierdo.

Diseño.  Ensayo clínico randomizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo. 1959 pacientes de edad mayores de 60 años, con FE<35% en tratamiento convencional con IECA(97%), AAS(85%)y trombolisis(47%). Se iniciaban con dosis de 6,25 mg y se aumentaba progresivamente hasta llegar a 25 mg/12h.

Objetivo. Objetivo primario mortalidad por todas las causas y hospitalización por causa cardiovascular. Objetivo secundario, muerte súbita y hospitalización por fallo cardiaco.

Resultados. Reducción de la mortalidad por todas las causas en un 23% p=0,031, NNT de 43. Reducción de mortalidad global y hospitalización cardiovascular en un 37% p=0,296. Reducción de mortalidad total e IAM no fatal en un 29% p=0,002. Reducción de IAM no fatal en un 41% p=0,014.

Conclusión. El carvedilol reduce la mortalidad por todo tipo de causas en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo tras sufrir un infarto agudo de miocardio. Así mismo reduce la incidencia de eventos coronarios mayores, sobre todo IAM no fatal.

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ENSAYOS CLINICOS REALIZADOS CON BLOQUEADORES DE LOS CANALES DEL CALCIO.

El tratamiento con calcioantagonistas no reduce la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca y no se puede descartar que la aumente (nivel II). No han demostrado reducir el riesgo de ingreso hospitalario (nivel II) ni mejorar los síntomas ni la tolerancia al ejercicio (nivel III). Se observan efectos indeseables tales como los edemas maleolares y edema agudo de pulmón (5%).

A estas conclusiones se llega por los estudios realizados con diltiazem, verapamilo y nifedipino. El único fármaco que demuestra un efecto favorable es amlodipino.

Effect  of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic Herat failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group.  Packer M, O´Connor CM, Ghali JK, Pressler ML et al.  N Engl J Med  1996; 335(15):1107-14.

Estudio para valorar el efecto del amlodipino en la morbimortalidad de la insuficiencia cardiaca crónica severa.

Diseño. Ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo. 1153 pacientes con IC crónica , severa  y con fracción de eyección inferior al 30%, seguidos entre 6 y 33 meses, añadiendo 10 mg de amlodipino a su tratamiento habitual. Se estratificó en función del origen de la disfunción ventricular, ya fuera isquémico o no isquémico.

Objetivos. Objetivo principal, muerte por cualquier causa y morbilidad cardiovascular (hospitalización por eventos cardiovasculares importantes).

Resultados. Reducción del 9% del riesgo combinado de acontecimientos fatales y no fatales (IC 95% -24% a 10%) p=0,31. Reducción del 16% del riesgo de muerte (IC 95% -31% a 2%) p=0,07. En los pacientes con cardiopatía isquemica no se observaron diferencias entre las variables de evaluación, en cambio, en los pacientes con miocardiopatia no isquemica se redujo el riesgo de acontecimientos fatales y no fatales en un  31% p=0,04 y redujo el riesgo de muerte en un 46%  p<0,001.

Conclusiones. Amlodipino no incrementó la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardiaca severa.

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ENSAYOS CLINICOS REALIZADOS CON DIURETICOS.

El tratamiento con espironolactona a dosis bajas reduce la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca de moderada a grave tratados con IECA (nivel II). Reduce la frecuencia de ingresos por insuficiencia cardiaca y mejora los síntomas (nivel II). La ginecomastia es un efecto destacado (nivel II).

The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe Herat failure. Randomised Aldactone Evaluation Study Investigators (RALES).  Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R et al. N Engl J Med 1999; 341(10):709-17.

Diseño. Ensayo clínico randomizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo. 1663 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica en clase funcional III-IV de NYHA con FE<35% añadiendo 25 mg de espironolactona al tramiento estándar seguidos durante 2 años.

Objetivo. Objetivo principal, mortalidad por todas las causas. Otros objetivos, mortalidad por progresión de la IC, muerte súbita de origen coronario, hospitalización de causa cardiovascular.

Resultados.  Se suspendió el estudio prematuramente por la disminución de la mortalidad hallada. Disminución del riesgo de muerte global en un 30% RR 0,70% (IC 95% 0,60-0,80) p<0,001. NNT= 9 durante dos años. Rdujo las hospitalizaciones por causa cardiovascular en un 35% RR= 0,65%  (IC95% 0,54-0,77%) p<0,001. Significativa mejoría de los síntomas de la IC por mejoría de la clase funcional, p<0,001.

Conclusión. La espironolactona añadida al tratamiento estándar de la insuficiencia cardíaca reduce sustancialmente el riesgo de muerte y la morbilidad en pacientes con fallo cardiaco severo.

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